單純皰疹再出現時，有些症狀和其他的皰疹是有相同之處，所以在對這種疾病進行治療和檢查時需要與其它的疾病區分開來。單純皰疹要和哪些疾病區別開呢？
1、口炎型口瘡。這種疾病的損害大多數是分佈單個小潰瘍，病程也容易反覆發作，他不會有發泡機，而且潰瘍的數量比較多。這種疾病主要會分佈在口腔內角化程度比較差的粘膜當中，沒有皮膚的損害。
2、急性皰疹性齦口炎。這種疾病通常會發生在成人，嬰幼兒發作起來比較急，全身都反應比較重，而且會反覆發作。患者會出現成簇的小水皰，在水皰破潰之後，會有大片的淺表潰瘍。
3、三叉神經帶狀皰疹。這種疾病是由於水痘帶狀皰疹病毒引起，通常會發生在顏面的皮膚以及口腔粘膜。發生的水皰比較大，而且皰疹會聚集，一般會沿着三叉神經分支排列。疼痛比較劇烈，有時在癒合後，還會有疼痛現象。
4、皰疹性咽峽炎。這種疾病是因爲柯薩奇病毒A 4導致，它的症狀和急性皰疹性齦口炎相似。在疾病的前驅期以及全身反應都比較輕。經常會發生在口腔的後面，例如扁桃體處，軟齶，懸雍垂等，會有成簇的小水皰，在破潰之後，會發生潰瘍，病程一般是7天左右。
