乙肝病毒對核苷(酸)類藥物產生耐藥的原因與患者的感染狀態、病毒複製水平及其抵抗力、藥物的選擇及患者治療的依從性等因素有關。處於免疫耐受期的乙肝病毒感染者絕大多數都是自幼感染，乙肝病毒在人們免疫功能還不能認識它們時“乘虛而入”，與免疫系統“和平共處”。
在沒有免疫系統發揮作用的情況下，深深隱藏在肝細胞核內的乙肝病毒cccDNA很難清除，抗病毒藥物療效較差，容易發生耐藥。因此，目前對於肝功能正常，無明顯肝纖維化證據的免疫耐受期乙肝病毒感染者暫不建議治療，以免長期治療後的病毒耐藥。
在乙肝病毒複製中起重要作用的聚合酶是一種逆轉錄酶，缺乏校正能力，且錯配率較高，發生變異。病毒複製水平越高的患者藥物很難將它們“一網打盡”，沒有被藥物徹底抑制的病毒在藥物的“壓力”下更容易發生氨基酸配置錯誤，導致病毒耐藥性變異。免疫耐受期的乙肝病毒感染者的病毒複製水平往往較高，容易發生耐藥。
乙肝病毒的抵抗力與乙肝病毒的“準種”相關。乙肝病毒也和人一樣，形態各異，“秉性”不同。醫生們把一些“長得”相似的病毒稱為一個“準種”，其中一些“準種”先天性就對藥物的抵抗力較強。醫生們的研究發現，這些抵抗力較強的病毒“準種”在治療前就“預存”在感染者體內。好在這樣的病毒“準種”較少，不佔“優勢”，因此核苷(酸)類藥物治療對大多數病人是有效的。
但是，在長期藥物治療過程中，那些抵抗力較弱的病毒“準種”被抑制住了，而少數抵抗力較強的病毒“準種”不僅沒有被抑制住，反而因長期與藥物接觸，發生了變異，鍛鍊得不怕藥物攻擊了，就成了“耐藥株”。醫生們的研究還發現，乙型肝炎肝硬化患者體內“預存”的病毒“準種”最複雜。所以，肝硬化患者也更容易發生耐藥。
醫生們把抗病毒藥物比喻成為乙肝病毒設置的“屏障”。儘管藥物不能清除乙肝病毒，但在這個“屏障”的阻礙下，病毒難以越過“屏障”複製後代。如果病毒發生了變異，“長了本事”，“跨越”過藥物“屏障”，即是發生了耐藥。因此，醫生們也把這種“屏障”稱為“耐藥基因屏障”。不同的核苷(酸)類藥物的“耐藥基因屏障”有高有低。
拉米夫定的“耐藥基因屏障”最低，病毒很容易“跨越”，耐藥的發生率較高。治療第1年，24%的患者發生耐藥，第4年的耐藥發生率高達67%，5年以後70%以上的患者都發生了耐藥。其次是替比夫定，治療2年的耐藥發生率與拉米夫定治療1年的耐藥率相差無幾，3年後其耐藥率緊緊追上拉米夫定。阿德福韋的耐藥率算中等的，在臨牀試驗中5年的耐藥率大約29%。
但一些國產仿製品耐藥率可能高於原研產品。恩替卡韋和替諾福韋酯為乙肝病毒設置的“耐藥基因屏障”最高。這兩種藥物不僅對乙肝病毒有較強的抑製作用，而且很少發生耐藥。恩替卡韋對於核苷(酸)類藥物初治的患者，3年的耐藥發生率僅1.7%;替諾福韋酯在國外的臨牀試驗中，8年未檢測出耐藥相關的病毒變異。因此，被醫生們稱為“高效/低耐藥”的藥物，在我國2015年版《乙肝指南》中被推薦為初治患者的首選藥物。
我們在治療的開始就應該注意預防耐藥的發生，選擇適當的治療時機、高效/低耐藥的藥物，提高治療的依從性，定期監測，發現耐藥及時處理，這樣才能保證慢性乙型肝炎治療的成功。
