既然鐮刀型細胞貧血症危害這麼大，那麼它的病因是什麼呢？鐮刀型細胞貧血症發生是由一種異常的血紅素所造成的，這種血紅素稱爲血紅素S （hemoglobin S）。它屬於一種體染色體隱性遺傳特徵。因此，這個疾病的患者必定同時自父親及母親方面遺傳到S血紅素基因。
如果某人只從父母親其中一人遺傳到一個異常的S血紅素基因，而另一個仍爲正常的血紅素基因（A血紅素），那麼這個人只會具有鐮刀型細胞的特徵而已。但是如果某人遺傳到一個S血紅素基因及另一個基因爲其他形式的異常血紅素基因（如地中海型貧血症的基因），則此人會罹患另一種較複雜的的鐮形細胞疾病，例如 sickle cell b0 地中海型貧血症， hemoglobin SC disease或sickle cell b+地中海型貧血症等。
當鐮刀型細胞貧血症患者發生溶血癥狀或骨髓無法制造紅血球細胞（發育不全症狀）時，則可能會威脅到患者的生命。這些症狀的反覆出現，會對患者的身體器官造成非常嚴重的傷害，比如說對腎臟、肺臟、骨骼等的直接傷害。
一旦血管發生阻塞及器官產生損傷，就會導致患者發生劇烈疼痛症狀。大約有70%的患者會產生這種症狀，它可能會持續數小時甚至數天，主要會傷害背部的骨骼、長骨及胸部。有的患者可能每幾年纔會發生一次症狀，但也有的患者會一年發生好幾次症狀。這些症狀有時會非常嚴重以至於必須到醫院進行治療以控制疼痛。
鐮刀型細胞貧血症直接原因是細胞形態結構發生變化，導致氧氣運輸不足，根本原因是DNA鹼基發生突變。
