3月21日，CDE官網顯示，阿斯利康/第一三共的ADC藥物Enhertu在國內申報上市，這意味着HER2 ADC領域的BIC藥物即將登陸國內市場，儘管適應症仍然未知，但筆者猜測大概率是HER2陽性轉移性乳腺癌。這點從恩美曲妥珠單抗近期的大幅降價可見一斑。
01 Enhertu簡介
Enhertu（DS-8201）由阿斯利康和第一三共聯合研發，將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓撲異構酶Ⅰ抑制劑鏈接，靶向癌細胞，並將藥物遞送至細胞內部。Enhertu可謂引領了新一代ADC藥物的發展熱潮，DNA拓撲異構酶抑制劑DXd、高DAR、可剪切Linker的設計顛覆了ADC藥物領域。2021年，Enhertu實現4.26億美元的收入，同比增長123%。
（1）DXd：Enhertu使用的細胞毒藥物爲一種創新DNA拓撲異構酶（Topo）Ⅰ抑制劑（DXd），活性是伊立替康（SN-38）的10倍，可干擾DNA複製、重組和基因表達。與微管蛋白抑制劑相比，DNA抑制劑具有諸多優勢：一方面，細胞內微管蛋白抑制劑的靶標數量遠超DNA抑制劑的靶標數量，在ADC攜帶相同數量彈頭進入細胞的情況下，DNA抑制劑能發揮更好的殺傷作用；另一方面，微管蛋白抑制劑半衰期較長，DNA抑制劑半衰期短，不易在體內發生蓄積。
（2）DAR：Enhertu的DAR爲8，每一個抗體分子上能夠偶聯8個化療藥物。通過高DAR搭配中等毒性Payload的組合，不但可以更好地發揮抗腫瘤作用，而且脫靶毒性有望降低。
（3）可剪切Linker：Enhertu的連接子在血液中表現出良好的穩定性，在腫瘤細胞內可被組織蛋白酶特異性切割。可剪切Linker（Cleavable Linker）一方面可在靶細胞中被切割，釋放出小分子毒素，對靶細胞發揮殺傷作用；另一方面小分子毒素可透過細胞膜，進入附近低表達的腫瘤細胞中，發揮旁觀者效應（bystander effect）。
圖：Enhertu細胞毒藥物和Linker特點
數據來源：第一三共
FDA批准：Enhertu於2019年12月20日獲FDA批准上市，適應症爲治療HER2陽性轉移性乳腺癌。試驗表明，Enhertu治療乳腺癌的ORR達60.9%，CR達6%，PR達54.9%，DoR達14.8個月，mPFS達16.4個月。安全性方面，除了常見的中性粒細胞計數下降外，間質性肺炎值得關注。
2021年1月15日，Enhertu晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌適應症獲FDA批准，成爲首個被批准治療HER2陽性胃癌的抗體偶聯藥物。試驗數據表明， Enhertu治療組 VS 化療組的OS爲12.5個月 VS 8.4個月；mPFS爲5.6個月 VS 3.5個月；ORR爲40.5% VS 11.3%，CR爲7.9% VS 0%，PR爲32.5% VS 11.3%；mDOR爲11.3個月 VS 3.9個月。另一款HER2 ADC藥物Kadcyla（T-DM1）對晚期胃癌已宣佈無效，原因可能在於DM1對於結直腸及大部分胃腸道腫瘤活性較低，不適用於不敏感腫瘤的治療。
02 國內獲批的HER2 ADC一覽
目前，國內已有兩款HER2 ADC藥物獲批上市，分別是羅氏的恩美曲妥珠單抗和榮昌生物的緯迪西妥單抗。此外，浙江醫藥、科倫藥業、嘉和生物等亦深耕於此，HER2 ADC的競爭一觸即發。
（1）Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，T-DM1）是一款HER2 ADC藥物，於2013年獲FDA批准上市，先後獲批HER2陽性轉移性乳腺癌和接受新輔助治療後殘存病竈的HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療。2020年1月，T-DM1獲NMPA批准上市，適應症爲接受紫杉烷類聯合曲妥珠單抗爲基礎的新輔助治療後，仍殘存侵襲性病竈的、HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。
結構設計上，T-DM1採用曲妥珠單抗，細胞毒藥物採用了微管蛋白抑制劑DM1，連接子採用MCC Linker。T-DM1作爲早期的ADC藥物，其結構設計存在不足，在payload的選擇上，DM1毒性有限，不及同爲微管蛋白抑制劑的MMAE和MMAF，縱觀上市的ADC藥物，僅T-DM1採取了DM1作爲Payload；此外，由於採用不可裂解的linker，儘管穩定性提升，但不具有旁觀者效應。
上市以來，憑藉乳腺癌廣泛的患者羣體和獨特的治療機制，T-DM1全球銷售額持續攀升，2021年全球銷售額達21.78億美元，同比增長16%，依然是ADC領域的佼佼者。但在國內市場，T-DM1的銷售額難言樂觀，根據wind醫藥庫，T-DM1在2020年樣本醫院銷售額僅1665萬元。售價較高是Kadcyla銷售額不佳的主要原因，但羅氏正積極調整銷售策略。2022年3月，Kadcyla在國內主動降價，降幅超50%，160mg/瓶由27632元降至13184元，100mg/瓶由19282元降至9200元，降幅之大令人咋舌，但考慮DS-8201上市的衝擊，公司的市場策略可謂明智。
圖：T-DM1結構
數據來源：羅氏
（2）維迪西妥單抗（RC48）爲榮昌生物自主研發的HER2 ADC藥物，商品名爲愛地希。2021年6月，維迪西妥單抗獲NMPA批准上市，用於治療至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。無獨有偶，2022年1月5日，維迪西妥單抗獲批尿路上皮癌適應症。
維迪西妥單抗結構包括三部分：
（1）Disitamab是一種靶向HER2的單克隆抗體。與曲妥珠單抗20.1的EC50相比，Disitamab的EC50僅6.4pM，這意味着Disitamab與HER2的親和力更高，達標劑量有望降低，副作用可能更小。
（2）Linker採用半胱氨酸偶聯，均一性較賴氨酸大幅提升。採用可裂解的linker，具有旁觀者效應，可更好地發揮旁殺傷作用。
（3）Payload爲微管蛋白抑制劑MMAE，可阻斷微管蛋白聚合，與DM1相比，MMAE具有更高的膜通透性，理論上具有更強的毒性。
圖：維迪西妥單抗結構
數據來源：榮昌生物
03 HER2 ADC競爭愈演愈烈 誰能脫穎而出
受全球創新浪潮的衝擊和ADC藥物的更新迭代，HER2 ADC藥物的研發熱情高漲，一大批生物醫藥企業相繼奔赴HER2 ADC藥物創新的戰場。目前，我國已經有兩款HER2 ADC藥物獲批上市，DS-8201遞交了上市申請，此外，浙江醫藥、科倫藥業、樂普生物等二十餘家企業深耕於HER2 ADC，這一賽道的競爭可謂愈演愈烈。而當產品扎堆後，價格戰似乎在所難免，近期T-DM1主動降價52%，足以窺見這一賽道未來的殘酷性。
因此，對於製藥企業而言，與時間賽跑，提升研發速度，享受先發優勢可謂關鍵。在美國市場，儘管T-DM1臨牀數據遠不及DS-8201，但憑藉先發優勢牢牢佔據了乳腺癌市場份額，2021年DS-8201僅實現了4.26億美元的銷售額，而T-DM1憑藉21.78億美元的銷售額依舊傲視羣雄。除了研發速度外，避免適應症扎堆亦是企業需要思考的重點，榮昌生物的維迪西妥單抗避開了乳腺癌這一熱門靶點，優先佈局了胃癌和尿路上皮癌，充分凸顯了公司決策的智慧。
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