丙型肝炎肝硬化患者發生肝臟失代償和肝癌的風險較高，只要沒有治療的禁忌證應該立即治療。但是，丙型肝炎肝硬化患者大多年齡較大，感染丙肝病毒的病程較長，併發症較多，其抗病毒的療效低於肝纖維化較輕的患者。
普通干擾素和聚乙二醇化干擾素的不良反應較多，肝硬化患者的應答率低，不推薦肝硬化患者使用。新一代直接抗病毒藥物不僅療效好，而且安全性高，成爲丙型肝炎肝硬化患者的首選治療藥物。
2015年歐洲丙肝指南推薦：Child-Pugh評分≥12的B級和C級失代償期肝硬化，若爲基因2型丙肝病毒感染者可以使用索菲布韋+利巴韋林治療16～20周，若爲基因1型、4型、5型或6型的丙肝病毒感染者可以使用“吉二代”治療12周;索菲布韋+達拉他韋±利巴韋林12周方案適用於所有基因型丙肝病毒感染的肝硬化患者，嚴重的失代償期肝硬化患者則不適合使用利巴韋林治療。
2015年美國丙肝指南推薦：基因1型和4型丙肝病毒感染的Child-Pugh評分B級和C級失代償期肝硬化患者使用“吉二代”聯合利巴韋林治療12周，但是，利巴韋林的劑量可根據患者情況減少至每日600mg，經治患者、併發貧血或不能耐受利巴韋林治療的患者可以使用“吉二代”不聯合利巴韋林治療，但療程應延長至24周。基因2型和3型丙肝病毒感染的失代償期肝硬化患者可使用索菲布韋聯合利巴韋林治療，但療程應延長至16～24周。
根據藥品說明書，歐洲和美國的丙肝指南推薦丙型肝炎失代償期肝硬化患者的藥物選擇見圖。索菲布韋、達拉他韋和“吉二代”可以用於治療失代償期肝硬化患者，Child-PughC級肝功能損傷的患者無須調整索菲布韋、達拉他韋和雷迪帕韋的劑量。
“維克派克套裝”、“默二代”、阿舒瑞韋和西米普韋可能會導致ALT升高或間接膽紅素升高，不推薦Child-PughB級和C級失代償期肝硬化患者使用;利巴韋林爲慎用或酌情減量使用的藥物。
