膽道閉鎖

膽道閉鎖是一種肝內外膽管出現阻塞並可導致淤膽性肝硬化天性膽道閉鎖而最終發生肝功能衰竭的疾患，是小兒外科領域中最重要的消化外科疾病之一。

在上世紀50年代以前，膽道閉鎖幾乎無根治的可能。1813年，Home首先報道本病。Tompson於1891年對包括自己及先前報道的49例膽道閉鎖進行了系統的分析和報告心。後來，隨着對膽道閉鎖病因、病理及肝門區解剖學的廣泛深入研究，膽道閉鎖的手術治療方式在上世紀50年代取得了劃時代意義的進步。

在1957年， Kasai對一名膽道閉鎖患兒進行了世界上第一例肝門空腸吻合術，使得所謂的“不可治療型”膽道閉鎖患兒重新獲得生存希望。這種手術逐漸被接受併成爲膽道閉鎖標準的治療方法，並被命名爲Kasai手術（Kasai operation）。雖然Kasai手術方式得到不斷的改進，療效也不斷地提高，但仍然未能圓滿的解決膽道閉鎖患兒遠期生存出現的各種問題。在Kasai手術後，由於各種的原因，部分患兒會出現術後膽管炎、肝內膽管囊性擴張、門脈高壓、肝功能衰竭等併發症，最終約2/3的膽道閉鎖患兒在成人之前需要進行肝移植救治。

雖然目前肝移植已獲得可喜的成果，據報道，膽道閉鎖病例進行肝移植的1年生存率98%，5年生存率95%以上，但是由於國內現階段肝源嚴重不足、患者經濟負擔較重，以及國人對肝移植的認識不足等各方面原因，使得肝移植並未能在膽道閉鎖患兒中適時、有效地進行。所以，目前Kasai手術在膽道閉鎖的治療中仍然占主導地位。

目前，膽道閉鎖的普遍分類是：

I型：總膽管閉鎖（佔總數10%）；

II型：肝總管閉鎖（佔總數2%）；

Ⅲ型：肝門部閉鎖（佔總數88%）；

前兩型被認爲是可以矯正型（可吻合型），第Ⅲ型被認爲是不能矯正型（不可吻合型）。

有學者將新生兒肝炎綜合徵和膽道閉鎖統稱爲嬰兒阻塞性膽管病。根據病變累及部位分爲4型：

①當病變僅累及肝臟時爲新生兒肝炎：

②若炎症累及肝外膽道而成狹窄但未完全阻塞者，即所謂膽道發育不良，有時這種病變可能逐漸好轉管腔增大，膽道恢復通暢。有時炎症繼續發展導致膽道完全阻塞成爲膽道閉鎖；

③若阻塞在肝管或膽囊及膽總管的遠端則爲"可治型"膽道閉鎖；

④若肝外膽管嚴重受累，上皮完全損壞，全部結構發生纖維化膽管完全消失，僅有散在殘存粘膜者是"不可治型"膽道閉鎖。認爲這種原因造成的膽道閉鎖佔有80%病例而純屬膽道先天性發育異常引起的膽道閉鎖僅有10%。先天原因造成者常伴有其它先天性畸形。 膽道分段 一般將膽道閉鎖分爲肝內和肝外兩型。肝內型者可見到小肝管排列不整齊、狹窄或閉鎖。肝外型者爲任何部位肝管或膽總管狹窄閉鎖或完全缺如。膽囊纖維化呈皺縮花生狀物，內有少許無色或白色粘液膽囊可缺如，偶爾也有正常膽囊存在。

患膽道閉鎖的寶寶

膽道閉鎖的病因尚無明確結論，早期認爲該病爲先天性膽管發育異常，與胚胎期第4～10周膽管系統發育停頓或紊亂有關。然而，對大量流產或早產兒膽道系統的解剖卻並未發現過膽道閉鎖，相反近年研究有更多證據支持此病爲後天形成。部分病兒出生時有正常黃色大便，數週後纔出現灰白色大便及黃疸，也提示這些病兒膽道梗阻出生後才發生。

此外，病理檢查發現肝臟組織呈炎症性變化，肝門及膽管周圍有炎症細胞浸潤，肝小葉發生微小膿竈或侷限性壞死，膽管閉塞處肉芽組織形成。通過對肝外膽道閉鎖和新生肝炎的對比病理研究，發現兩者肝組織病變相似，僅程度不同。肝外膽道閉鎖以膽管膽栓和炎症病變表現爲主，而嬰兒肝炎肝細胞壞死表現更突出。因此現在認爲膽道閉鎖可能是一種與嬰兒肝炎病理過程相似的獲得性疾病。出生後所見的膽道閉鎖是炎症過程的終末階段和結局，炎症破壞致使膽管纖維瘢痕化並且閉塞。引起炎症的病因以病毒感染爲主，如乙肝病毒、鉅細胞病毒等，也可能是風疹病毒、甲型肝炎病毒或皰疹病毒。有學者提出胰膽管匯合部位異常也可能是膽道閉鎖發生的先天性因素。

本病的病因雖多，但最終結果是膽汁排泄通路梗阻，出現阻塞性黃疸。近期研究表明，肝內、外膽道的發育爲兩個來源，從而可以解釋膽道閉鎖者膽囊以下管道可以通暢，而肝膽管以上管腔纖維化致閉鎖的情況。

1、病毒感染學說：

病源的研究熱點主要集中於鉅細胞病毒（CMV），輪狀病毒（RRV），呼腸孤病毒III型和人乳頭瘤病毒（HPV）。

2、免疫損傷學說：

1993年，Schreiber提出“多重打擊”假說，認爲某種病毒或毒素侵入膽管上皮內，導致膽管上皮表達新的抗原，該抗原被T細胞識別，引發了自身免疫反應，最終導致膽管上皮損傷和肝外膽管的纖維化。Chuang等認爲先天性免疫在BA發生中也起着重要的作用，BA患兒可能存在某種遺傳缺陷，導致機體對未知病原體的易感性增強，通過刺激免疫細胞的模式識別受體（PRR）激活了先天性免疫系統，該系統與獲得性免疫系統共同作用導致BA發生和進展。

3、移植物抗宿主損傷學說：

人體內的母體微嵌合體引發的移植物抗宿主損傷可能參與了BA的發生。BA和GVHD（移植物抗宿主病）有很多的相似性：

a.在BA患兒的肝臟中，Kupffer細胞、CD8+和CD4+淋巴細胞存在於損傷的膽管細胞周圍，並且在數量和體積上都表現有增高的現象，這在組織學特性方面與GVHD相似。

.二者的炎症反應也都與粘附分子、HLA-Ⅰ類和Ⅱ類分子在肝細胞和膽管上皮細胞的表達增高有關。

研究發現，母體微嵌合體可能通過啓動GVHD樣反應參與了某些自身免疫性疾病的發生，母體微嵌合體可能以同樣的方式參與了BA的發生。BA患者肝臟內存在母體微嵌合體，並且後者與BA的免疫損傷存在關聯性，但仍需大量的研究來證實BA是一個由母體微嵌合體誘導的GVHD樣自身免疫疾病。

4、遺傳病因學說：

一般認爲BA並非一種遺傳性疾病。然而，Smith等曾報道了一對雙卵雙胞胎姐妹和她們的一個同胞兄弟均患BA的家族性聚集案例，加之他們以往記錄的29例家族性BA案例，支持BA是由遺傳性和獲得性因素共同作用的假說。通常認爲，BA患者可能存在某些易感基因，它們包括DLK1，CTGF，ICAM-1，INV，CFC1，jagged1，MIF等。

5、發育不良學說：

胚胎型BA在出生前就可以檢測到膽道系統的異常變化。Hinds等曾對194例BA患兒的產前超聲進行研究，其中9例診斷爲膽道囊性畸形（佔總數的4.6%）。產前消化酶的研究顯示BA導致的膽汁梗阻在胚胎時期就已經發生，爲BA發生於胚胎時期提供了證據。除產前診斷外，胚胎發生學方面的研究也爲BA的發育不良學說提供了有力證據。

膽管板重塑失敗是BA發育不良學說的重要理論依據。據研究發現，BA肝門區的異常膽管與胎兒膽管板結構有極強的相似性。膽管板是如何重塑的？研究發現凋亡機制伴隨整個肝內膽管發育過程，細胞凋亡和增生的活性在未完成重塑的膽管板內較高，在已完成重塑的膽管板內相對較低，這表明膽管板的重塑受調節上皮增生和凋亡的雙重因素影響。Petersen等報道了門周間質在胚胎髮育過程中的作用：門周間質可以侵入與其接觸的肝碎片，誘導間質周圍肝細胞羣落的形成，並且這些細胞羣落中有內腔形成。通過與正常肝臟的發育比較，該研究表明門周間質的相互作用可能參與了肝門處膽管的分化和重塑過程，該過程的調節紊亂可能導致了BA的發生。

根據新生兒糞便顏色預計是否寶寶膽道閉鎖

膽道閉鎖的主要症狀是持續性黃疸、陶土色糞便、濃茶樣尿和肝脾腫大。最初3個月患兒營養發育、身高和體重無明顯變化。嬰兒多爲足月產，生後l～2周內表現多無異常，往往在生理性黃疸消退後又出現鞏膜、皮膚黃染。隨着日齡增長黃疸持續性加深，尿色也隨之加深，甚至呈濃茶色。有的患兒生後糞便即成白陶土色，但也有不少患兒生後有正常胎便及糞便，隨着全身黃疸的加深糞便顏色逐漸變淡，最終呈白陶土色。約有15%的患兒在生後一個月才排白色大便。病程較長者糞便又可由白色變爲淡黃色。這是由於血液中膽紅素濃度過高，少量膽紅素經過腸腺排入腸腔與大便相混之故。

隨着黃疸加重，肝臟也逐漸增大、變硬，患兒腹部膨隆更加明顯。3個月患兒的肝臟可增大平臍，同時出現脾臟增大。3個月後發育減緩，營養欠佳，精神萎靡，貧血。5～6個月後因膽道梗阻，脂肪吸收障礙，脂溶性維生素缺乏，全身狀態迅速惡化。體檢可見腹部膨脹，肝臟腫大，表面光滑，質地堅硬，邊緣圓鈍；晚期肝內淤膽，肝纖維變性，膽汁性肝硬化，可出現脾大、腹壁靜脈曲張和腹水等門脈高壓症狀，最後導致肝功能衰竭，肝性腦病常是本病死亡的直接原因。如不能手術重建膽道，一般生存期爲1年。

膽道閉鎖的檢查診斷

目前認爲下列檢查有一定的診斷價值。

1、血生化。BA由於嚴重的肝內膽汁淤積引發肝損傷，其血生化會出現明顯的異常，主要表現爲肝功能指標和膽紅素指標的異常。通過分析患兒生後血生化指標有助於BA的診斷。通過對比BA和新生兒肝炎（NH）患兒血生化指標，發現血生化GGT/AST的比值超過2時，患兒患BA的可能性較大，其中GGT/AST超過2的敏感性爲80.9%、特異性爲72.2%。GGT>250U/L在BA診斷中的敏感性爲83.3%、特異性爲70.6%和陰性似然比小於2；當GGT水平與年齡相關聯時，GGT在BA診斷中的性能提高，尤其對年齡小於4周的患兒，GGT>150U/L的敏感性、特異性和陽性似然比達到91.7%、88%和7.8。因此血生化的GGT水平是診斷BA的可靠指標。

2、超聲顯象檢查。超聲是快速、無創性的檢查方法，做爲一種適用廣泛、簡單易用的檢查方法尤其適用於小兒膽道閉鎖的篩查和診斷。腹部超聲發現肝門三角形條索徵（Triangular Cord Sign，TC）、膽囊體積、外觀和收縮功能變化、肝臟大小和質地變化甚至肝動脈直徑的變化，被認爲是BA存在的超聲指徵，尤以肝門處發現TC徵的敏感性最高。

膽囊的改變亦是診斷BA的參考指證，其中膽囊長度改變和收縮功能變化是值得參考的診斷指徵。BA超聲下膽囊異常主要表現爲膽囊缺失、膽囊無腔、膽囊長度小於1.5cm。膽囊收縮異常主要表現爲進食後膽囊收縮程度低或無收縮，其精確性爲77%，敏感性爲85%，特異性爲73%。另外，由於BA通常伴有肝臟纖維化，因此BA肝臟超聲下可見肝臟腫大和不均勻回聲表現，肝腫大和不均勻回聲程度同年齡無相關關係，而與肝纖維化程度相關。

總之，TC徵是診斷BA直接而特異的客觀標準，但並非唯一標準。膽囊改變和肝臟大小及質地改變也是診斷BA的重要參考指徵。

3、99mTc-diethyl iminodiacetic acid（DIDA）排泄試驗。 近年已取代131碘標記玫瑰紅排泄試驗有較高的肝細胞提取率（48%～56%），優於其他物品。可診斷由於結構異常所致的膽道部分性梗阻如膽總管囊腫或肝外膽管 膽道造影 狹窄，發生完全梗阻時，則掃描不見腸道顯影可作爲重症肝內膽汁鬱。在膽道閉鎖早期時，肝細胞功能良好5分鐘顯現肝影，但以後未見膽道顯影，甚至24小時後亦未見腸道顯影當新生兒肝炎時，雖然肝細胞功能較差，但肝外膽道通暢因而腸道顯影。

4、脂蛋白-X（Lp-x）定量測定。 脂蛋白-X是一種低密度脂蛋白在膽道梗阻時升高。據研究所有膽道閉鎖病例均顯升高，且在日齡很小時已呈陽性新生兒肝炎病例早期呈陰性，但隨日齡增長也可轉爲陽性。若出生已超過4周而Lp-X陰性可除外膽道閉鎖；如>500mg/dl，則膽道閉鎖可能性大。亦可服用消膽胺4g/天共2～3周，比較用藥前後的指標，如含量下降則支持新生兒肝炎綜合徵的診斷若繼續上升則有膽道閉鎖可能。

5、膽汁酸定量測定。最近應用於血紙片血清總膽汁酸定量法膽道閉鎖時血清總膽汁酸爲107～294μmol/L，一般認爲達100μmol/L都屬鬱膽，同年齡無黃疸對照組僅爲5～33μmol/L平均爲18μmol/L，故有診斷價值。尿內膽汁酸亦爲早期篩選手段膽道閉鎖時尿總膽汁酸平均爲19.93±7.53μmol/L，而對照組爲1.60±0.16μmol/L，較正常兒大10倍 肝穿刺。

6、膽道造影檢查。膽道造影因能清晰顯示膽道的結構，是目前明確BA診斷的標準檢查方法。該檢查可通過腹腔鏡或開放手術進行。因開放手術進行該檢查，一旦明確診斷即可行Kasai手術，故很多醫院採用開放手術進行該檢查。但隨着微創技術的普及和發展，腹腔鏡輔助膽道造影逐漸受到廣大小兒外科醫生的青睞。腹腔鏡輔助膽道造影的優點是簡單、精確、安全和微創，對於造影診斷爲非BA的患兒亦避免了不必要的手術。隨着腹腔鏡下Kasai手術的推廣應用，腹腔鏡輔助的膽道造影日益成爲確診BA的常用方法。通過對比其他BA診斷方法與腹腔鏡輔助膽道造影確診的一致性發現，肝活檢爲91.7%，超聲爲81.7%，肝膽核素造影爲75%，MRCP爲73%，可見膽道造影是診斷BA的金標準。

7、肝穿刺病理組織學檢查。在各種輔助檢查中，肝穿刺活檢是具損傷性的診斷方法。但北美小兒胃腸病、肝臟病及營養學會（NASPGHAN）主張在不能確診嬰兒患有膽汁淤積症時，穿刺肝活檢應該作爲診斷性的檢查方法。肝活檢是區分BA和嬰兒特發性肝炎的重要檢測方法，其診斷BA的準確率達到100%，其特異性爲95.7%，敏感性爲100%。嬰兒特發性肝炎的病理特點主要是肝細胞破壞，而BA主要表現爲膽道系統改變，如肝膽管增生、膽管和肝膽管內蛋白栓、肝門纖維化，其中肝膽管增生是區分BA和嬰兒特發性肝炎最重要的指徵。在早期階段，嬰兒特發性肝炎和BA在臨牀表現和血生化方面表現極爲相似，因此肝活檢是區分二者的可靠檢測方法，其精確度可達到96.9%。另外，17.9%的BA肝活檢可見膽管板發育畸形。

綜上所述，膽道造影是明確BA診斷的金標準，而腹腔鏡以其微創性、精準性使腹腔鏡輔助的膽道造影成爲廣受歡迎的診斷方法。爲了提高術前診斷BA的機會，超聲作爲一種無創的、廣泛普及的診斷技術在提高BA診斷率方面顯的尤其重要，但其受超聲設備和人員素質的影響，隨着設備更新和人員素質提高近年來超聲診斷BA的精確性不斷提高。肝活檢是區分嬰兒特發性肝炎和BA的重要檢測方法，其精確性達80%以上。對於出生後黃疸持續存在懷疑膽汁淤積的患兒，首先應選用超聲檢查，若超聲下發現TC徵可初步診斷爲BA，將患兒轉送至可進行BA手術治療的醫院進一步進行膽道造影，明確診斷並手術治療；若超聲下未見TC徵可進行肝穿刺活檢，提高BA診斷率，若仍無法診斷可行膽道造影確診。

膽道閉鎖的治療方法

手術是治療膽道閉鎖的唯一方法。目前，醫學界普遍採用Kasai手術和肝移植手術治療膽道閉鎖。

1、Kasai手術

BA治療需採用手術方法才能實現，通常採用Kasai手術恢復正常膽流，以期實現肝功能的改善，達到長期存活的目的。若該手術不能使患兒黃疸消退或術後發生膽汁性肝硬化，肝移植是唯一的治療方法。

Kasai手術根據手術方式分爲開放式和腹腔鏡手術，開放式手術即傳統的Kasai手術，在BA的手術治療中已成爲廣泛應用的術式，而腹腔鏡下的Kasai手術由於技術要求高，當前其應用主要集中在少數幾個小兒外科中心。

EstevesE於2002年首次採用腹腔鏡Kasai術治療BA患兒，隨着腹腔鏡技術的推廣和應用，該技術逐步受到認可，但當前對腹腔鏡Kasai手術的療效還存在爭議。腹腔鏡手術與開放Kasai術相比，術後併發症較多，早期預後較差，認爲應謹慎應用腹腔鏡技術治療BA.但多數研究認爲BA腹腔鏡手術安全、可行、有效，與開放手術相比在手術時間、術後腸功能恢復、住院時間、併發症及後續肝移植需要方面沒有差異。

與傳統Kasai手術相比，腹腔鏡手術除了特定優勢（損傷小、術後恢復快）外，術中在不移動肝臟的情況下，可以較好的暴露肝門部，使肝門部的組織遊離和吻合更確切，有利於術後恢復。腹腔鏡手術由於醫生操作技術的差異，會導致治療效果的不同，這可能是引起腹腔鏡治療膽道閉鎖療效差異的重要原因之一。但腹腔鏡手術創傷小，術後恢復快的優點已得到大多數學者的認同，對於其是否能提高膽道閉鎖長期預後還有待進一步的臨牀觀察和研究。

2、肝移植治療

BA是小兒肝移植的常見指徵，佔所有小兒肝移植總量的50%以上。在過去20多年裏，由於肝移植成功應用於BA患兒的治療，導致小兒肝移植的需求量顯着上升。由此導致以下肝移植技術的廣泛應用：減體積肝移植、劈裂式肝移植和活體肝移植。研究發現，BA患兒肝移植術後生存率與手術年齡、既往Kasai手術史無相關性，劈裂式肝移植的移植物生存率最高，減體積肝移植的移植物總體生存率最低。嬰幼兒體重輕，所需供肝的體積小，必須是減體積的供肝包括劈離式屍體供肝和活體供肝。屍體供肝來源日益緊缺，活體肝移植更值得倡導。因爲：

1）擴大了供體來源；

2）活體肝移植由於大多爲擇期手術，故供體、受體可作充分的準備，在患兒病情惡化前施行肝移植，降低受者在等待肝移植中的死亡率；

3）減少了供肝的冷缺血時間，從而提高了供肝的質量；

4）術前可以對供體行CT、MRI等各項檢查，從而有助於按最佳比例選取容量，使移植肝與受體更爲匹配，術前亦可通過各項檢查瞭解血管等解剖因素，有利於血管重建；

5）可依據ABO血型、白細胞抗原及HLA的分析結果，獲得更適宜的供受體組織相容性配型；

6）有助於取得家庭心理效應，使患兒父母通過活體肝移植獲得一個挽救患兒生命的機會。

膽道閉鎖的護理要點

在手術治療膽道閉鎖患兒的術前術後及日常生活中，要注意仔細護理。

1、術前腸道準備。BA患兒術前需行腸道準備以減少腸道生物羣，減少術後發生膽管炎的機會。術前1 d洗腸1-2次，一般採用生理鹽水低壓回流洗腸，切勿使用肥皂水以免腸道的鹼性環境增加氨的吸收，從而加重肝臟負擔。洗腸液體總量爲80-120ml/kg，洗腸過程尤其應注意保暖，避免患兒受涼導致呼吸道感染而延誤手術時機。術前清潔洗腸可以利用機械性沖洗，從數量上減少腸道微生物。

2、術後切口的護理。BA患兒術前多有肝功能不全、肝硬化、甚至因腹水致腹脹。術後切口癒合較其他患兒差，常有腹水經手術切口外滲，需及時更換敷料，保持切口乾燥，預防傷口感染與裂開。

3、嚴密觀察病情變化。觀察的內容包括體溫、脈搏、呼吸、精神狀況、黃疸變化、腹脹消長。由於BA患兒多合併臍疝，有時臍疝內容物是否突出被作爲觀察腹脹程度的客觀指標。腹脹嚴重多可視爲肝功能不全加重的表現。應注意與術後腸梗阻鑑別。另外，術後觀察黃疸的變化是病情觀察的重要內容，當手術後肝內膽管開放後，膽汁引流出膽道外進入腸道，表明膽汁進入正常的肝腸循環，這時患兒表現爲黃疸減輕。皮膚、尿液顏色變淺，大便顏色由陶土變綠色或黃色，這些都是病情好轉的表現。

4、基礎護理。要保持口腔清潔，餵奶後需喂少量溫開水清除殘留奶液，有鵝口瘡者餵奶後用生理鹽水清潔口腔。皮膚清潔宜用溫水，忌用皁類產品，以免破壞皮膚保護層。

5、併發症的觀察和護理。BA患兒術後可合併多種併發症，早期最常見的是膽管炎和二重感染。

（1）膽管炎是肝門空腸吻合術後最爲常見、最難處理、嚴重影響預後的併發症。其發生率達80%，它可以使剛剛建立的排膽汁的小膽管因爲炎性反應、瘢痕等迅速閉塞，因而需要及早處理和預防。其表現包括不明原因的煩躁、哭鬧、疲乏、腹脹、黃疽加深。膽汁排出減少或停止，重者伴寒戰、發熱，血清膽紅素重新升高，血白細胞明顯升高。膽管炎發生後需採用二聯以上抗生素聯合用藥。激素的應用可以減輕組織水腫、抑制膠原沉積、加速肝內淤積膽汁排出，利於黃疽消退。改善術後患兒生存質量。增加自體肝生存的年限。但同時也導致患兒抵抗力下降，因此護理上要嚴格限制探視人員。勿與感染性尤其是呼吸道感染患兒同處一室。注意實施保護性隔離。食物反流是目前公認的引起膽管炎的重要原因，因此，患兒餵奶後要豎抱30min以上，減少食物反流。

（2）二重感染的相關因素包括抵抗力下降、大量長期使用抗生素、激素治療等，膽道閉鎖患兒具備諸多誘發因素。其表現是淺層或深部真菌感染，如皮膚會陰部念球菌感染、鵝口瘡，以及診治困難的真菌性膽管炎。

專家表示，膽道閉鎖患兒手術年齡是決定其預後的一個重要因素，一般生後60天內接受手術治療的效果較好，所以一旦發現小兒皮膚、鞏膜黃疸，大便發白，小便深黃，長期應用利膽、退黃藥物無效，應及時就診於小兒專科醫院，尤其是開展小兒外科專業的較大兒童醫院就診，必要時接受腹腔鏡膽道造影明確診斷，以免貽誤治療時機。

對於較大小兒（3個月以上），是否有接受手術治療的必要，當前還有一定爭議。但最新研究發現，手術時年齡大並非完全預後不好，對於年齡較大但肝臟情況較好的患兒，Kasai術後仍有一部分患兒預後較好。但對於準備接受Kasai手術治療的患兒家長，在接受手術前要做好充分的思想準備。因爲，Kasai術後很大比例的患兒因膽管炎發作，肝功能損傷而預後不佳。