文丨卜元
2月24日，中國國家藥監局（NMPA）官網顯示，艾伯維（AbbVie）JAK抑制劑烏帕替尼緩釋片正式獲批，獲批適應症爲：適合系統性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應性皮炎（AD）患者。
此前，烏帕替尼已於美國FDA獲批用於類風溼性關節炎（RA）、銀屑病關節炎（PsA）、特應性皮炎（AD）相關適應症。在歐盟EMA，獲批用於類風溼性關節炎（RA）、銀屑病關節炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）、特應性皮炎（AD））相關適應症。
JAK抑制劑是目前全球最受關注的醫學研究方向之一，多家藥企開發火熱，臨牀適應症覆蓋類風溼關節炎、骨髓纖維化、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎，特應性皮炎、移植物抗宿主病等。
然而儘管取得了多項成果，JAK抑制劑的未來之路卻沒有那麼輕鬆。
此前，因FDA曾對JAK抑制劑做出風險警告，並多次對JAK抑制劑類藥物作出審查延遲決定，JAK抑制劑的安全性挑戰一直也備受業界關注。
01
JAK抑制劑
JAK激酶英文名Janus Kinase，縮寫JAK，“Janus”這個名字起自羅馬神話中代表開始與結束的兩面神雅努斯，因爲JAK激酶具有兩個幾乎一樣的轉移磷酸基團的結構域。其中一個結構域表現出激酶活性，而另一個結構域調控第一個激酶的活性。JAK激酶是一個細胞內非受體酪氨酸激酶家族，介導細胞因子產生的信號，並通過JAK-STAT信號通路傳遞下去。
JAK-STAT通路是目前已被證明且爲數不多的免疫調節通路，因此JAK抑制劑能夠在自身免疫性疾病領域大顯身手。
目前，JAK已發現四個家族成員：
JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實體器官惡性腫瘤相關；JAK2：主要與真性紅細胞增多症、骨髓纖維化、原發性血小板增多症等疾病相關；JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關；TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關。全球現已獲批的JAK抑制劑主要有（以首次上市時間爲軸）：
2011年，Incyte/諾華公司研究的的口服、ATP競爭性、可逆的JAK1/2抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib， Jakafi）獲美國FDA批准用於治療骨髓纖維化（MF）。2012年，輝瑞的JAK1/3抑制劑託法替布（tofacitinib， Xeljanz），獲美國FDA批准用於治療類風溼性關節炎。2017年，Incyte/禮來聯合開發的巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）獲日本厚生勞動省（MHLW）批准用於治療類風溼性關節炎。2018 年，安斯泰來（Astellas）的富馬酸吉瑞替尼片（peficitinib）在日本獲批，用於治療攜帶FLT3基因突變的復發/難治性急性骨髓性白血病成人患者。2019年，艾伯維JAK1選擇性抑制劑烏帕替尼（upadacitinib，Rinvoq）獲美國FDA批准用於對甲氨蝶呤應答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活動性類風溼性關節炎（RA）成人患者的治療。2019年，賽諾菲/新基的高度選擇性JAK2抑制劑fedratinib（Inrebic）獲美國FDA批准，用於治療骨髓纖維化。2020年1月，日本菸草和Torii Pharmaceutical（鳥居製藥）共同開發的迪高替尼（delgocitinib）獲得日本PMDA批准，用於局部治療特應性皮炎。這是全球首款JAK局部外用藥物獲批，用於成人輕中度特應性皮炎（AD）（日本擬定大於16歲）。2021年9月，輝瑞JAK1抑制劑阿布昔替尼（abrocitinib，Cibinqo）獲英國藥品和健康產品管理（MHRA）局批准上市，用於治療適合接受全身性治療的成人和12歲以上青少年中重度特應性皮炎（AD）患者。……
在這些已獲批的JAK抑制劑中，分爲——
第一代非選擇性JAK抑制劑：蘆可替尼（ruxolitinib）、託法替布（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、吉瑞替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）第二代選擇性JAK抑制劑：艾伯維的烏帕替尼 (Rinvoq)、賽諾菲/新基的fedratinib (Inrebic)、輝瑞阿布昔替尼（Cibinqo）總體而言，第一代不具有選擇性的JAK抑制劑其母核結構都含有ADP中腺嘌呤的類似結構，因此普遍都有選擇性不高的問題，但第一代JAK抑制劑對患者的不良影響在很大程度上是可以預測的，包括感染、貧血、中性粒細胞減少症、淋巴細胞減少症、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血症等。
第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，因此能夠實現在抑制特定與疾病相關信號通路的同時，維持其它細胞因子功能不受影響，被基於研發厚望。
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我國已獲批的JAK抑制劑及在研情況
隨着艾伯維烏帕替尼獲批，我國已獲批的JAK抑制劑達到4款，其餘3款分別爲：諾華的蘆可替尼、禮來的巴瑞替尼、輝瑞的託法替布，適應症主要覆蓋類風溼關節炎、骨髓纖維化、特應性皮炎。
此外，目前我國佈局JAK抑制劑，並且臨牀進展較快的藥企主要有：
恆瑞醫藥JAK1抑制劑——SHR0302，類風溼性關節炎、特應性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎方向。信達/Incyte公司JAK1抑制劑：itacitinib，移植物抗宿主病方向。微芯生物CS12192膠囊——JAK3激酶抑制劑（也可部分抑制JAK1和TBK1激酶），類風溼性關節炎方向。澤璟製藥JAK1/2/3抑制劑——傑克替尼：強直性脊柱炎、重症斑禿和中高危骨髓纖維化、移植物抗宿主病、特發性肺纖維化等方向。……
可以看到，JAK抑制劑在我國、在全球都正在如火如荼地研發，但其潛在危險也在漸漸暴露，特別是近兩年來，FDA對JAK抑制劑引起嚴重心臟相關事件、癌症、血栓和死亡風險增加發出警告，並多次對JAK抑制劑類藥物作出審查延遲決定也進一步引起業內對JAK抑制劑的潛在風險的重視。未來如何對AK抑制劑安全性和耐藥性問題進行破局，將成爲藥企們努力解決的問題。
參考資料：醫藥觀瀾《迭代中的JAK抑制劑！一個被輝瑞、禮來、諾華等各大公司青睞的靶點》
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