核苷(酸)類藥物的治療儘管不一定終生治療，但也是很漫長的過程。過早停藥往往導致疾病復發，前功盡棄。儘管以往大多數指南推薦的停藥指徵是達到完全的病毒學應答，ALT復常的e抗原陽性患者患者，在e抗原血清學轉換持續至少1年的患者可以停藥。
但近年來的臨牀實踐證實，許多e抗原陽性患者即使達到上述標準停藥後的複發率也是較高的。e抗原血清學轉後，鞏固治療的時間越長，停藥後的複發率越低，最好達到HBsAg陰轉後再停藥。因此，大多數醫生建議患者儘可能延長治療時間。
2015年更新的《亞太地區乙型肝炎臨牀管理指南》中指出：對於沒有肝硬化HBeAg陽性患者，核苷(酸)類藥物的最佳療程是不確定的。HBeAg血清學轉換後鞏固治療至少1年可以停藥，但最好鞏固治療3年後再停藥。
我國2015年版《乙肝指南》明確提出：對於沒有肝硬化HBeAg陽性患者，核苷(酸)類藥物的總療程建議至少4年，在達到HBV DNA低於檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換後，再鞏固治療至少3年(每隔6個月複查一次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發。
e抗原陰性的慢性乙型肝炎核苷(酸)類藥物的療程更難確定，停藥指徵更嚴格。e抗原陰性慢性乙型肝炎沒有e抗原血清轉換這一顯著的有效性指徵，療程更難以確定，停藥後複發率高，因此更需長期治療。
我國2015年版《乙肝指南》建議e抗原陰性的慢性乙型肝炎患者服用核苷(酸)類藥物治療的停藥指徵需要達到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半，方可考慮停藥。
